>>62650
Концепции иммунологической толерантности и иммунологической привилегии на протяжении более чем половины века развивались самостоятельно, но параллельно. Впервые об иммунологической толерантности заговорили в контексте понятия адаптивного иммунитета: было логичным предположить, что не все антигены запускают иммунный ответ и присутствует некая степень иммуногенности, т.к. иначе проблему дискриминации «аутоантиген – чужеродный антиген» объяснить нельзя; теперь понятие толерантности формирует современные догмы иммунологии. Иммунную привилегию же начали рассматривать сравнительно недавно как интересный курьез, относящийся к специфичным тканям организма, затрагивающий, однако, основную иммунологическую догму [7].

Вопрос сводится к следующему: иммунная привилегия – это отдельный феномен или просто еще одна форма иммунологической толерантности? Толерантность по сути – это ареактивность к аутоантигенам. Однако привилегию уже не так просто охарактеризовать в силу того, что она рассматривается исключительно как тканеспецифический феномен, в большей мере основанный на игнорировании иммунной системой этих тканей. Таким образом, толерантность реализуется в основном через системные механизмы, а привилегия – через локальные, хотя на деле все не так однозначно.

И, наконец, самый важный вопрос – зачем? К чему Эволюции понадобилось создавать такую сложную концепцию иммунологической привилегированности, когда существует универсальная и эффективная толерантность? Ответ кроется в том, что классические иммунно-привилегированные органы – головной мозг, глаз и яички, позволяющие нам думать, лицезреть и любить (казалось бы, что может быть важнее?), являются очень сложными и хрупкими структурами, грубое повреждение которых никогда не сопровождается полным восстановлением функций. И именно это обуславливает необходимость их защиты от чрезмерно агрессивной воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Органам-привередам, перечисленным выше, такое повреждение в особенной мере нежелательно, поэтому они получают свой исключительный статус привилегированности и, как следствие, некоторые гарантии безопасности.

Механизмы иммунологической толерантности

Настало время самой тяжеловесной части повествования. Речь пойдет непосредственно о клеточных и молекулярных механизмах реализации описываемых иммунологических феноменов. У них имеется ряд общих черт, поэтому имеет смысл начать с более универсального и обширного феномена аутотолерантности.

В настоящее время выделяют активные и пассивные механизмы формирования аутотолерантности [2, 10]. К активным механизмам относятся: элиминацияаутоспецифичных клонов (центрального действия), редактирование геноваутоспецифичных рецепторов, индукция анергии аутоспецифичных клонов идеятельность регуляторных T-клеток(периферического действия). Пассивный механизм – игнорирование аутоантигенов, обусловленное их низкой концентрацией. Краткое изложение представлено в Табл. 1.

Элиминация клонов

Элиминация клонов реализуется по механизму отрицательной селекции. Особенно подробно изучена отрицательная селекция T-лимфоцитов. Она осуществляется в тимусе и поэтому относится к механизмам центрального действия. Тимоциты (дифференцирующиеся в тимусе T-лимфоциты) проходят этап селекции на стадии CD4+ CD8+, для которой характерен низкий уровень экспрессии антиапоптотических факторов (Bcl-2, Bcl-XL), т.е. в это время клетки высокочувствительны к апоптозу. Селекцию осуществляют клетки медуллярного и коркового эпителия тимуса и дендритные клетки. Ключевое событие селекции — распознавание TCR молекулы MHC (major histocompatibility complex), несущей пептидный фрагмент аутоантигенов. Если рецептор тимоцита обладает высоким сродством к антигенному эпитопу, то он получает сигнал, приводящий к его апоптозу. В результате из популяции T-лимфоцитов элиминируются клоны клеток, распознающих аутоантигены. Особую проблему составляет наличие в тимусе различных органоспецифических антигенов нелимфоидных органов – с этим связана работа гена AIRE (Autoimmune Regulator), ответственного за экспрессию этих антигенов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса. Забегая вперед, необходимо заметить, что для иммунологически привилегированных органов (по крайней мере, для сетчатки) также есть гены-регуляторы – например, IRBP(interphotoreceptor retinal-binding protein) [11]. Отрицательной селекции подвергаются и B-лимфоциты. Ее проходят в костном мозге и частично в периферическом отделе иммунной системы незрелые B-клетки фенотипа IgM+IgD-, при этом антигены презентируют стромальные клетки. Аутоспецифические B-клетки погибают вследствие апоптоза.